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«DISSERTATION Charakterisierung des phänotypischen und funktionellen Immunstatus bei Patienten mit Chronischem Erschöpfungssyndrom zur Erlangung des ...»

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Aus dem Institut für Medizinische Immunologie

der Medizinischen Fakultät Charité – Universitätsmedizin Berlin

DISSERTATION

Charakterisierung des phänotypischen und funktionellen

Immunstatus bei Patienten mit Chronischem

Erschöpfungssyndrom

zur Erlangung des akademischen Grades

Doctor medicinae (Dr. med.)

vorgelegt der Medizinischen Fakultät

Charité – Universitätsmedizin Berlin

von

Michael Knops

aus Köln

Gutachter/in: 1. Prof. Dr. med. C. Scheibenbogen

2. Priv.-Doz. Dr. S. Engeli

3. Priv.-Doz. Dr. med. W. Jabs Datum der Promotion: 23. Juni 2013 Inhaltsverzeichnis Abbildungsverzeichnis 6 Tabellenverzeichnis 7 Abkürzungsverzeichnis 8

1. Einleitung 10

1.1. Das Chronische Erschöpfungssyndrom (Chronic Fatigue Syndrome, CFS) 10

1.2. Epidemiologie und Ätiologie des Chronischen Erschöpfungssyndroms 10 1.2.1. Immunologische Auffälligkeiten bei CFS 11 1.2.2. Infektionen als Ursache für CFS 12

1.3. Diagnosekriterien, klinische Definition, psychiatrische Störungen und Schweregradeinteilung des CFS 14 1.3.1. Diagnosekriterien des CFS 14 1.3.2. Klinische Definition des CFS 15 1.3.3. Abgrenzung zum Tumor-Fatigue-Syndrom 17 1.3.4. Psychiatrische Störungen 17 1.3.5. Schweregradskala nach Bell 18

1.4. Verlauf und Prognose 19

1.5. Bisherige Therapieansätze des CFS 20

1.6. Ziele und Fragestellungen 22

2. Patienten, Methoden und Materialien 23

2.1. Patienten 23 2.1.1. Patientenkollektiv 23 2.1.2. Einschluss- und Ausschlusskriterien 23 2.1.3. Referenzgruppen 23

2.2. Datenbanken 24 2.2.1. Datenschutz

–  –  –

Abbildungsverzeichnis Abbildung 1: Statistischer Algorhythmus

Abbildung 2: Geschlechterspezifische Altersverteilung

Abbildung 3: Regressionsanalyse zwischen HLA-DR+CD4+ und Lymphozytenzahl. Signifikante Korrelation zwischen HLA-DR+CD4+ und Lymphozytenzahl

Abbildung 4: CFS-Patienten können in 3 Zytokinmuster Subgruppen eingeteilt werden; IL-2high, IL-5high, Cytokineslow, Referenzbereich im 95%Vertrauensintervall

Abbildung 5: Regressionsanalyse zwischen CD57+CD8+ und IL-10

Abbildung 6: Regressionsanalyse zwischen IL-5 und MCHC

Abbildung 7: Regressionsanalyse zwischen IL-10 und MCHC

Abbildung 8: Signifikanzanalyse mittels Mann-Whitney U Test zwischen MCHC normal/erhöht und chronischem T-Zell-Aktivierungsparameter HLADR+CD4+ TZellen in %

Abbildung 9: Signifikanzanalyse mittels Mann-Whitney U Test zwischen MCHC normal/erhöht und akutem T-Zell-Aktivierungsparameter HLADR+CD8+ T-Zellen in %

Abbildung 10: Signifikanzanalyse mittels Mann-Whithney U Test zwischen MCHC normal/erhöht und chronischem T-Zell-Aktivierungsparameter CD57+CD8+ T-Zellen in %

Abbildung 11: Korrelationsanalyse MCHC vs. CD57+CD8+-T-Lymphozyten.................43 Abbildung 12: Regressionsanalyse Gesamt-IgE vs. Interleukin-5

Abbildung 13: Häufigkeit von Immunglobulin-Mangel und erhöhtem IgM bei CFS-Patienten, Referenzbereich im 95% Vertrauensintervall

Tabellenverzeichnis Tabelle 1: CFS-Kriterien nach Fukuda

Tabelle 2: Klinische Definition des Chronischen Erschöpfungssyndroms

Tabelle 3: Manifestationen bei CFS-Erkrankten

Tabelle 4: CFS Schweregradskala nach David S. Bell

Tabelle 5: Datentabellen und Schlüsselfelder für Datenbank

Tabelle 6: Erhobene Laborparameter

Tabelle 7: Klinische Daten

Tabelle 8: Beobachtete Komorbiditäten

Tabelle 9: Blutbild, Referenzbereich im 95%-Vertrauensintervall

Tabelle 10: Differentialblutbild, Referenzbereich im 95%-Vertrauensintervall................ 32 Tabelle 11: Zellulärer Immunstatus

Tabelle 12: Entzündungs- und Immunaktivierungsparameter

Tabelle 13: Entzündungsparameter gruppiert nach Diagnosen

Tabelle 14: Chronische T-Zell-Aktivierungsparameter

Tabelle 15: Korrelationsanalyse zwischen HLA-DR+CD4+, HLA-DR+CD8+ und CD57+CD8+ und Lymphozytenzahl

Tabelle 16: Zytokin- und Interleukinexpression nach mitogener T-Zellstimulation.......... 36 Tabelle 17: Regressionsanalyse zwischen HLA-DR+CD4+, HLA-DR+CD8+ und CD57+CD8+ und IL-2

Tabelle 18: Regressionsanalyse zwischen HLA-DR+CD4+, HLA-DR+CD8+ und CD57+CD8+ und IL-5

Tabelle 19: Regressionsanalyse zwischen HLA-DR+CD4+, HLA-DR+CD8+ und CD57+CD8+ und IL-10

Tabelle 20: Immunglobuline (IgM, IgA, IgG)

Tabelle 21: IgG-Subklassen

Tabelle 22: EBV-spezifische Antikörper

–  –  –

TH1 T-Helferzelle Typ 1 TH2 T-Helferzelle Typ 2 Thrombo Thrombozyt TNF-α Tumor Nekrose Faktor Alpha TSH Thyroxin-stimulierendes Hormon XMRV Xenotropic murine leukemia virus-related virus

1. Einleitung

1.1. Das Chronische Erschöpfungssyndrom (Chronic Fatigue Syndrome, CFS) Das Chronische Erschöpfungssyndrom (Chronic Fatigue Syndrome, CFS) ist eine komplexe Erkrankung, die sich primär durch extreme Erschöpfbarkeit und Verschlechterung des Allgemeinzustandes mit substantieller Minderung der Lebensqualität manifestiert. Charakteristisch für diese Erkrankung ist, dass sie meist mit einer akut auftretenden, grippeähnlichen Symptomatik beginnt. Begleitet von Lymphknotenschwellungen und -schmerzen, Halsschmerzen, Kopfschmerzen, Myalgien, Arthralgien, Konzentrations-, Gedächtnis- und Schlafstörungen, die mindestens ein halbes Jahr persistieren. Der Beginn ist in der Regel akut, kann sich aber auch subakut bis schleichend progredient manifestieren. Ein wesentlicher Unterschied zu anderen Erschöpfungsformen ist, dass beim CFS nach Belastung eine lang anhaltende Erschöpfung auftritt und eine Besserung durch Erholungsphasen nicht eintritt1,2.





1.2. Epidemiologie und Ätiologie des Chronischen Erschöpfungssyndroms Das CFS ist von der World Health Organisation (WHO) und internationalen Gremien als eigenständige Erkrankung anerkannt und wird im International Code of Diagnosis 10 (ICD10) unter dem Schlüssel G93.3 kodiert.

In Deutschland liegt die Prävalenz bei CFS erkrankten Menschen bei 0,3 %. Laut CFIDS Association of America Inc. ist das Risiko an CFS zu erkranken bei Frauen vierfach höher als bei Männern. Eine genauere Differenzierung unter den ethnischen Gruppen ist noch nicht berücksichtigt. Das Erkrankungsalter liegt häufig zwischen dem

40. und 50. Lebensjahr3. Eine niederländische Studie zeigte jedoch, dass auch Jugendliche erkranken können4,5. Auch wenn Menschen aus allen Einkommensschichten von CFS betroffen sein können, gibt es erste Hinweise, die eine Häufung in der unteren Einkommensschicht – zumindest in den Vereinigten Staaten – belegen.

Unklar dabei bleibt, ob der Zugang zur medizinischen Versorgung oder andere Faktoren eine Rolle spielen. In einigen Fällen wurde CFS innerhalb einer Familie diagnostiziert.

Man vermutet, dass bei etwa 10-15% ein Familienangehöriger betroffen ist. Dabei gehen US-amerikanische Forscher nicht von einer infektiösen Genese, sondern von einer möglichen genetischen Prädisposition aus.

1.2.1. Immunologische Auffälligkeiten bei CFS Verschiedene Studien konnten zeigen, dass eine Störung immunologischer Parameter bei Patienten mit CFS vorliegt6-9. Darunter wurden eine Verschiebung im Zytokinprofil6 und eine verminderte Funktion von natürlichen Killerzellen10 berichtet. Immunologische Auffälligkeiten wurden auch in einer Arbeit von Torres-Harding et al. berichtet, in der eine verschobene TH1/TH2-Antwort (TH, T-Helferzelle) zu Gunsten von TH2 bei CFSPatienten beobachtet wurde12. Hier wurde vor allem eine Assoziation zwischen erhöhtem TH2-Phenotyp-induzierter IL-4-Produktion (IL, Interleukin) und erhöhtem Kortisolspiegel und auch verstärktem Schlafmangel gesehen.

Das ist ein interessanter Befund, denn bereits Marshall und Born et al. fanden im Tiermodell heraus, dass z.B. pro-inflammatorische Zytokine (IL-2, IL-1ß, TNF-α) den Schlaf verbessern und immunsuppressive Zytokine (IL-4, IL-10) den Schlaf verschlechtern13. Dass CFS-Patienten einen erhöhten Schlafbedarf haben, auch wenn der Schlaf nicht erholend ist, ist bereits eingehend untersucht.

Lorusso et al.14 konnte in einer Metaanalyse zeigen, dass CFS-Patienten eine erhöhte T-Zellaktivierung (HLA-DR+CD8+) und eine relative Verminderung von CD11bExpression auf erhöhte CD28+-T-Zellen zeigen. Bestätigt werden diese Berichte durch weitere Untersuchungen von Swanink et al.6 und Skowera et al.15, die ebenfalls erhöhte zytotoxische CD8+-Aktivitäten, erhöhte Aktivierungsmarker (CD38 und HLA-DR) und eine verminderte CD11b-Expression in Zusammenhang mit erhöhter CD28+-TLymphozyten feststellten. Eine Korrelation dieser Daten mit dem Grad der Schwäche konnte nicht nachgewiesen werden.

Als weitere wichtige immunologische Auffälligkeit bei CFS-Patienten wäre die Existenz von Autoantikörpern16,17 zu nennen. Maes et al. berichtete über eine IgM-vermittelte Autoimmunantwort gegen neoantigene Epitope (hauptsächlich Palmitinsäure, Myristinsäure, S-Farnesyl-L-Cysteine) und NO-Phenylalanine bei 17 CFS-Patienten signifikant erhöht gegenüber Positiv- (Depression) und gesunden Kontrollen.

Als letzte wichtige Säule in der immunlogischen Aufarbeitung möchten wir immunoinfektiologische Ursachen benennen. Hier haben Klimas und sein Forschungsteam von der University of Miami CFS-Patienten im Rahmen von klinischen Studien auf EpsteinBarr-Virus spezifische Epitope die Immunantwort von natürlichen Killerzellen untersucht. Quantitative Messungen dieser Untersuchungen ergaben eine persistierende erhöhte Expression von Perforinen und Granzymen18 und eine Dysfunktion von zytotoxischen T-Zellen.

1.2.2. Infektionen als Ursache für CFS Patienten, die sich mit einer chronifizierenden Erschöpfungssymptomatik vorstellen, berichten häufig über den Beginn der Erschöpfung mit einer akut auftretenden Infektion19. Anhaltende Infektsymptome sind Halsschmerzen, Lymphknotenschwellungen und subfebrile Temperaturen. Obwohl die Ursache und der Pathomechanismus noch ungeklärt sind, konnte nachgewiesen werden, dass bei über 75% der Patienten mit CFS eine Infektionskrankheit voraus ging20. Es gibt eine Reihe von Hinweisen, dass es bei CFS, Störungen in der neurologischen, endokrinologischen und immunologischen Regulation gibt, mit der Folge schwerer Erschöpfungszustände, muskuloskeletaler und neurokognitiver Einschränkungen.

Auch virale oder bakterielle Erreger wurden in der Vergangenheit mit CFS assoziiert. Zu diesen Erregern zählen Herpesviren, wie das Epstein-Barr-Virus (EBV), das Cytomegalie-Virus (CMV) und das Herpes-Simplex-Viren (HSV) als Verursacher des Lippenherpes21. Dabei wird EBV, aber auch Humanes-Herpes-Virus-6 (HHV6) eine direkte pathogenetische Assoziation zum CFS zugeschrieben22. Insbesondere das zu den Herpesviren zugehörige und weit verbreitete Epstein-Barr-Virus (EBV) scheint eine pathogenetische Rolle zu spielen48,49. EBV ist ein Virus mit dem wir uns bereits in der frühen Kindheit infizieren und der zu einer lebenslangen aber symptomlosen Infektion führt - sofern das Immunsystem intakt ist. CFS beginnt bei einem Teil der Patienten mit einer späten EBV-Erstinfektion (Pfeiffer’sches Drüsenfieber) und bei 5-10% der CFSPatienten lässt sich auch eine geringe Anzahl an Kopien der EBV-DNA im Blut nachweisen.

Seit den achtziger Jahren wurden in der Literatur Studien publiziert, die darauf hinweisen, dass EBV eine wichtige Rolle in der Pathogenese des CFS spielen könnte.

Widersprüchliche Daten und unterschiedliche wissenschaftliche Interpretationen zu inkonsistenten Daten haben dazu geführt, dass die Forschungsgemeinde bis heute keinen endgültigen Beweis gegen die EBV-Hypothese aufstellen konnte23-29. Durch neue diagnostische Verfahren zur Bestimmung von serologischen und molekularen EBV-Bestandteilen in den letzten Jahren wächst jedoch die Evidenz über einen abnormalen EBV-Antikörper-Status bei CFS-Patienten30,31.

Dennoch bleibt der wissenschaftliche Beleg problematisch, weil sich bei CFSErkrankten die EBV-Last in Körperflüssigkeiten nicht in vollem Maße nachweisen lässt.

Vielmehr manifestiert sich die EBV-Infektion nur über eine variable, leichtgradige EBVspezifische und zellvermittelte Immunantwort. Gleichermaßen werden Zusammenhänge mit Immundefekten und Immunglobulin-Mangel diskutiert, da auch Infektionen durch andere Erreger gleiche Symptome hervorrufen können.

Über das kürzlich entdeckte Xenotropic Murine Leukemia Virus-Related Virus (XMRV) liegen inzwischen Ergebnisse vor, die eine Ursache für die Erkrankung unwahrscheinlich machen32,33. Eine kürzlich veröffentlichte Studie von Lombardi et al.34 konnte zeigen, dass bei 68 von 101 CFS-Patienten das XMRV nachgewiesen werden konnte.

In Folgestudien von van Kuppeveld et al.35 und Hohn et al.36 konnte ein direkter Zusammenhang zwischen XMRV und CFS widerlegt werden.

Andere Untersuchungen beschreiben mitochondriale Störungen beim CFS37. Kerr und sein Team von der St. George's University of London haben die Genaktivität in den weißen Blutkörperchen von CFS-Kranken und Gesunden verglichen. In einer ersten Studie mit 50 CFS-Patienten zeigte sich eine bis zu vierfach erhöhte Genaktivität von 15 unterschiedlichen Genen im Vergleich zu gesunden Vergleichsprobanden, wobei diese Gene eine Schlüsselrolle in den Mitochondrien spielen38.

Zusammenfassend können wir sagen, dass es bis heute keinen spezifischen diagnostischen Test gibt, die eine Diagnosefindung zu CFS erleichtern würde39-41.

1.3. Diagnosekriterien, klinische Definition, psychiatrische Störungen und Schweregradeinteilung des CFS 1.3.1. Die Diagnosekriterien des CFS Zur Schweregradeinteilung des CFS wurden auf der Konsensuskonferenz international einheitliche Diagnosekriterien entwickelt und 1994 von der International Chronic Fatigue Syndrome Study Group veröffentlicht40.

Tabelle 1: CFS-Kriterien nach Fukuda

–  –  –

Analog zu diesen Diagnosekriterien wurde als Ausschlusskriterium festgelegt, dass das CFS durch keine andere Erkrankung erklärbar sein darf. Dies gilt sowohl für organische als auch für psychische Störungen, die mit dem CFS einhergehen können. Deshalb darf die Diagnose eines CFS erst dann gestellt werden, wenn andere medizinische bzw.

psychiatrische Ursachen für chronische Erschöpfung ausgeschlossen wurden.

1.3.2. Klinische Definition des CFS Die klinische Definition des Chronischen Erschöpfungssyndroms lässt sich in gut manifestierbare Kriterien (Abschnitte 1 bis 6) einteilen, die teilweise in ihrer Gänze erfüllt sein müssen42.



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